●研究快讯●

随着全球人口老龄化加剧，糖尿病患者日益增多。糖尿病已经成为影响人类健康的重大慢性疾病之一，给社会医疗保障系统带来了巨大负担。而我国的饮食结构又是以碳水化合物为主食，新诊断2型糖尿病患者中，以餐后血糖升高为特点的比例高达50%以上。因此，α葡萄糖苷酶抑制剂是更适合中国糖尿病人群的抗糖尿病药物。这类药物通过抑制肠道粘膜刷状缘的α葡萄糖苷酶活性，延缓碳水化合物在肠道水解为单糖的过程，使餐后血糖曲线趋于平坦，峰值下降。

年3月17日，国内 作用于α葡萄糖苷酶的治疗糖尿病原创天然药物—“桑枝总生物碱片”，获国家药监局批准上市，成为我国近10年 批准的，拥有完全自主知识产权的，并掌握关键核心技术的糖尿病中药新药。该药上市后将打破化学药阿卡波糖在糖尿病一线治疗药物中的垄断局面。

中草药是我国具有原创优势的天然产物资源宝库，从中探寻结构新颖、具有生物活性的物质，是发掘天然产物创新药的重要途径之一。早在20世纪90年代初期，在拜耳公司世界 α葡萄糖苷酶抑制剂—拜唐苹上市并进入中国市场的启发下，中国医学科学院北京协和医学院药物研究所（以下简称“药物研究所”）的老一辈药理学家谢明智研究员，首次提出从中草药宝库中寻找类似活性物质的理念，而用于发现活性物质的“眼睛”和探寻手段至关重要。药物研究所申竹芳研究员克服重重困难，在国内率先建立了简单、灵敏、特异的α葡萄糖苷酶抑制剂筛选体系。通过查阅大量文献和古医书籍，并对其中记载的治疗糖尿病方剂中的百余种中药进行活性筛选，发现了桑相关系列中药的水提取物（如桑白皮、桑叶、桑枝、蚕蛹、蚕砂等）具有很强的α葡萄糖苷酶抑制作用。但其中桑枝提取物对α葡萄糖苷酶抑制活性的研究国内尚属空白。经研究，桑枝提取物不仅在离体酶学水平具有很强的抑制作用，在后续不同动物实验中均显示了明显的降低淀粉或双糖负荷后血糖的药效作用；长期给药不仅可降低糖尿病动物的随机血糖，还可降低空腹血糖，并减少尿糖含量，改善肾脏病理形态，相关研究已获得多项国家专利。

基于对药理学领域前沿信息捕捉的敏锐度，和对传统中草药国粹的继承和发扬精神，谢明智与申竹芳两位研究员致力于挖掘源自中药的天然降糖活性物质。在多学科的密切合作下，从诠释中草药治疗糖尿病的作用机理，研究桑属植物及其代谢产物的化学和生物活性的角度，开展了全面而深入的基础研究，为以桑枝为药材开发降血糖药物奠定了扎实的基础。相关成果先后获得“北京市科学技术奖”两次，“中华医学科技奖”一次。

药理学家谢明智研究员（左）和申竹芳研究员（右）

中医药是中华民族的伟大创造，也是中国古代科学的根脉。习近平总书记也强调中医药工作要“传承精华、守正创新”。中药桑枝始载于《本草图经》，系桑科植物桑的嫩枝，早期记载的主要功效为“祛风湿，利关节，行水气”，用于风湿痹痛。另在《本草纲目》中有文记载“缫丝汤，止消渴,大验。”和“蚕砂治消渴”，这些古医籍中的记载提示：与桑有关的中药可治疗糖尿病。正是基于前期扎实的工作基础和对西方医学药物靶点的清晰认知，两位研究员笃定了以桑枝为药材开发降血糖新药的研究方向。桑枝总生物碱及其制剂的研究正是在借鉴和汲取祖国中医药古籍精华的基础上，按照现代医药学理念研发的天然药物。从立项到上市，经时21年，以提升我国中药制剂的产品质量和市场竞争力，填补中药有效部位降糖药物的空白。

桑枝总生物碱片的研发历程

自年立项开始，药物研究所刘玉玲研究员带领的药学团队和申竹芳研究员带领的药理学团队密切合作，深入展开了对“桑枝降血糖有效部位及其制剂”的系统研发工作。在药学研究中，突破了微量水溶性生物碱富集、1-脱氧野尻霉素（1-DNJ）对照品制备以及复杂成分质量控制等多个高技术壁垒，对桑枝提取部位中生物碱活性成分的化学结构进行了准确鉴定，完成了对桑枝不同提取部位的分离制备；在寻找有效部位的过程中，始终结合体内外药理活性示踪技术（即离体α葡萄糖苷酶抑制活性评价、体内降糖作用研究等），从酶学、整体动物和分子水平多维度、多层次地评价不同提取部位对糖苷酶的抑制特点和抗糖尿病作用。最终，发现并确定了其总生物碱有效部位，命名桑枝总生物碱（SangZhiAlkaloids，SZ-A）。该药于年由国家药品监督管理局批准临床研究，用于2型糖尿病治疗。-年间进行并完成了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa和Ⅲb期临床试验。Ⅱ、Ⅲ期临床试医院牵头完成，采用国际公认的血糖控制金标准“糖化血红蛋白”为主要指标，无论单独使用，还是用于二甲双胍控制不佳的联合治疗，均有良好的降糖化血红蛋白效果（降幅达0.9%以上），而胃肠道不良反应发生率显著低于拜唐苹。桑枝总生物碱片作为全球 的天然产物来源的糖苷酶抑制剂，其物质基础明确，作用靶点清楚，活性强且选择性高。此外，桑枝总生物碱片还显示良好的调节糖脂代谢紊乱等多种综合获益，突显了天然药物的临床优势。

桑枝总生物碱片的研发充分利用我国中药资源优势，合理应用项目依托单位完整的研发链条和完善的新药创制体系，包括在天然药物化学、仪器分析、药物分析、药物制剂、药理药效等方面的综合优势和多学科技术的融合。刘玉玲和申竹芳两位研究员率领的团队坚持“传承精华、守正创新”的理念，攻克了诸多创新药物研究的关键技术，并在攻克规模化放大和产业化发展的制约瓶颈过程中，以项目合作为纽带，与北京五和博澳药业联合研发，构建了新型院企合作的产学研联盟研发模式，加速了研发进程。“宝剑锋从磨砺出，梅花香自苦寒来”。在传承中创新，在创新中发展。桑枝总生物碱片的研发探索出了一条创新中药的现代化发展之路。该项目得到了国家“十二五”重大专项“三重”、“十三五”重大专项、国家中医药管理局开发专项、北京市“十病十药”专项、北京市创新药物研发专项、北京市重大转化项目、国家自然科学基金、北京市自然科学基金等国家及省部级重大基金支持，现已纳入中关村重大前沿原创高精尖项目。

此外，申竹芳研究员课题组在研究中发现，桑枝总生物碱不仅能显示良好的调节糖脂代谢作用，还具有改善胰岛功能及肠道微生态等多种药理作用。因此，后续将由其团队新一代科研人员运用多学科评价手段和多维组学等先进技术，通过系统性药理学基础研究探索，从糖耐量异常、心血管受益、糖脂代谢、肠道菌群、糖尿病并发症等多个层面，深入开展药理作用机制研究，并结合IV期临床研究评价桑枝总生物碱片对于糖尿病治疗的综合获益，以期有所发现和创新，为其临床应用和拓展适应症提供更详实的数据基础和实验依据。

该课题组成立于年，由我国 药理学家谢明智研究员在承担卫生部重点科研任务时，而组建的国内 个抗糖尿病药理实验室，现隶属于“天然药物活性物质与功能”国家重点实验室。课题组传承至今40余载，秉承“献身、创新、求实、协作”精神，广泛吸收国际前沿 的研究成果和经验，建立了一整套完备的糖尿病药物药理学研究及新药评价体系。几代科研人员“坚持而不浮躁”地深耕钻研，使其糖尿病药物药理研究及药效学评价一直处于国内 水平。未来这支团队将不负韶华，再攀高峰！

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编辑邵钫钰